大明初起，明太祖朱元璋设锦衣卫亲军指挥使司，后分设南北镇抚司，稽查百官，权势煊赫。锦衣卫沿袭百年，南北镇抚司势如水火，相争不下。朝堂党争激烈，江湖盗匪猖獗，盛世繁华之下，却隐藏着汹涌暗流……
大明宣宗年间，江浙富庶小镇获鹿镇近来连出怪事：百年难遇的大水冲毁镇外石桥；赵阁老孙媳大婚当夜无故失踪；河上惊现无名女尸，镇上谣言四起，人心惶惶。朝廷将这一系列棘手案子交由北镇抚司小旗秦吾卫着手侦破。 秦吾卫在与当地捕头胡松，神秘女子任童童一同查案期间，针对女人的凶案竟依旧频频发生，秦吾卫越深挖案情越觉这一系列罪案，内情吊诡凶险。层层迷雾笼罩之下，真凶何在？造下此般罪孽又意欲何为……
明天启七年，北镇抚司锦衣卫沈炼（张震 饰）在一次扫除乱党任务中，为救画师北斋（杨幂 饰），将同僚凌云铠（武强 饰）灭口。此后一方面要摆脱来自陆文昭（张译 饰）、裴纶（雷佳音 饰）的质疑与调查，一方面又在神秘女子的要挟下放火烧了锦衣卫经历司。裹挟在乱世，沈炼与北斋情陷其中，却越陷越深。而在这一切的背后，巨大阴谋正暗中布局。众生如蝼蚁囿于修罗场，逆鳞之战，一触即发……
天启元年，机关盛行，新旧党派，争权谋乱。齐南府秀才沈问，擅木工机巧之术，某日在路上无意间卷入一起皇宫秘宝失窃案，由此结识了锦衣卫总旗沐思卿。沈问发现锦衣卫寻找的秘宝竟然是当年导致他满门被灭的六合兽图，六合兽图内有皇朝隐秘，为了寻找灭门仇人以及解开六合兽图的秘密，沈问决定暗中布局混入北镇抚司寻找当年真相。
明朝有一个神秘的组织——玄衣卫，专门破获各种离奇事件，组员包括苗疆传人、萨满后裔等超自然界高手。故事讲述了玄衣卫被奸人陷害的几年后，邪恶组织过阴堂日益猖狂，皇城神枢营侍卫数月内多次无故失踪。皇帝大怒，特命玉麒麟彻查办此事。家国安危之下，前玄衣卫指挥使高建斌只身打探，在北镇抚司大战黑衣杀手，更是引出了背后更大的阴谋……